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(KDDF-201406-01) CETP 억제제 CKD-519의 이상지질혈증 치료제 개발
심혈관, 합성
전임상연구 완료 및 IND 승인
CKD-519는 CETP억제를 통해 HDL-c를 증가시킴으로써 죽상동맥경화증 개선 및 심혈관계질환 위험성을 감소시키는데 그 목적을 둔 전임상시험을 완료하고 임상1상 ind 승인을 앞두고 있는 화합물이다.
CETP 억제제를 통한 HDL-c 증가 및 심혈관질환 residual risk 개선
심혈관계질환은 ‘세계 10대 사망원인”의 1위이며 이러한 심혈관계질환을 유발시키는 주요 원인중의 하나는 이상지질혈증으로 알려져 있다.
이상지질혈증의 치료는 주로 스타틴을 약물을 사용하여 저밀도단백질 콜레스테롤(LDL-c)을 낮추어 심혈관계질환 치료 및 예방을 하는 것이지만 적극적인 약물치료에도 불구하고 70%의 환자는 심혈관계질환의 위험성이 개선되지 않는다.
이러한 심혈관계질환의 residual risk를 개선하기 위한 대안으로 HDL-c를 증가시키는 약물에 대한 관심이 집중되었다. 다양한 유전적, 역학적 연구를 통해 HDL-c 수치가 높을수록 심혈관계질환 위험성이 감소된다고 보고 되었다. CETP 억제를 통해 HDL-c를 증가시키면 심혈관계질환의 위험성을 감소시킬 수 있을 것이다.
콜레스테롤에스테르 전이단백질(CETP: Cholesteryl ester transfer protein)은 지단백 사이에서 콜레스테롤에스테르(CE)와 중성지방(TG)의 운반을 촉진하는 혈장단백질이다. CETP는 VLDL이나 LDL로부터 중성지방을 뽑아내어 HDL의 콜레스테롤에스테르와 교환하는 역할을 한다
7대 주요 약물 시장에서 이상지질혈증 관련 약물치료를 받는 환자 중 약 30% 정도가 정상적인 HDL-c 수치를 보이지 못하고 있는 것으로 보고 되고있다.
시판중인 약물중에 HDL-c를 증가시킬 수 있는 나이아신 (30% HDL-c 증가) 과 피브레이트 (20% HDL-c 증가)는 효과가 낮고 나이아신 같은 경우는 안면홍조 부작용이 있어서 사용에 제한이 있다. 하지만 CETP 억제제는 최대 138%까지 효과적으로 HDL-c를 증가 시키고 LDL-c도 40%까지 감소시킨다.
임상의들은 이상지질혈증 치료제 개발에 있어서 부작용이 개선되고, LDL-c을 낮추는 약물의 개발보다도 HDL-c를 증가시키는 약물의 개발이 중요하다고 생각한다.
CETP 억제제는 HDL-c를 효과적으로 증가시켜 심혈관계질환의 residual risk를 감소시킬 수 있으며 이를 바탕으로 이상지질혈증 약물의 새로운 시장을 창출할 것이다.
CKD-519는 현재 해외 비임상기관에서 GLP독성 및 ADME 연구 진행 완료하였다 (2013, 4q).
(1) Pharmacology
CKD-519는 in vitro 및 다양한 동물모델(정상 또는 이상지질혈증 모델)에서 CETP 억제를 통한 HDL-c 증가 효과를 보였다.
In vitro 약효 (CETPi) IC50 = 2.3 nM
In vivo 약효 (po, qd)
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토끼 항동맥경화능 평가
- 동맥경화를 유발시킨 토끼에 CKD-519를 12주간 투여 (po, 10/30/60 mg/kg)한 결과 동맥경화반 크기의 감소를 확인 하였으며, 이러한 결과는 CKD-519의 동맥경화관련 심혈관계질환 치료제로서의 개발 가능성을 보여주는 것이다.
(2) Pharmacokinetics
CKD-519은 clearance가 낮고 half-life가 길지만 최대 약효를 낼 수 있을 만큼 약물 노출이 충분하기 때문에 1일 1회 경구약제로 개발 가능하다고 판단된다.
간 마이크로좀에서 종별, 성별 대사안정성 차이가 거의 나타나지 않았다.
CYP isozyme에 대한 활성을 크게 저해하지 않았다.
(3) Toxicology and Safety Pharmacology
CETP와 구조적으로 유사한 다른 지질단백질(LCAT, MTTP, PLTP) 의 활성에 대해 현저한 영향을 주지 않았다.
Rats에서 aldosterone, corticosterone 수치 증가 및 혈압상승 부작용이 나타나지 않았다.
In vitro에서 aldosterone/cortisol 합성 효소 유전자 발현을 증가시키지 않았다.
유전 독성은 관찰되지 않았다.
GLP 독성 시험 결과 4주 반복 독성시험에서 원숭이, 햄스터, 랫드의 NOAEL은 300mg/kg 이었다.
A Korea patent & PCT (4Q, 2012)
Torcetrapib에서 나타난 CV 관련 부작용 없음 (Blood pressure, aldo/cortico)
CKD-519는 in vitro, in vivo 약효 평가시험에서 현재 임상 개발 중이거나 중단된 화합물 중 가장 우수한 약효를 보이는 Merck의 anacetrapib과 대등한 약효를 보임으로써 “one of the best CETP inhibitors”라고 할 수 있다.
심혈관
2014.09.01-2015.07.31
㈜ 종근당
임상1상